Các thử nghiệm lâm sàng chỉ tuyển chọn vài nghìn người. Khi thuốc được đưa ra thị trường, hàng triệu người sử dụng, thường là cùng với các loại thuốc khác và với các bệnh lý mà các thử nghiệm không loại trừ. Khoảng trống đó là lý do tại sao báo cáo về tác dụng phụ tồn tại. Các cơ quan quản lý, nhà sản xuất và bác sĩ lâm sàng thu thập các báo cáo về tác dụng có hại xuất hiện sau khi sử dụng thuốc, sau đó tìm kiếm các mô hình mà các thử nghiệm không thể phát hiện ra.

Hệ thống này là tự nguyện ở nhiều quốc gia và bắt buộc ở những quốc gia khác. Tại Hoa Kỳ, chương trình MedWatch của FDA chấp nhận báo cáo từ các chuyên gia y tế và bệnh nhân. Tại Liên minh Châu Âu, cơ sở dữ liệu EudraVigilance thu thập các trường hợp từ các quốc gia thành viên. Các nhà sản xuất phải chuyển tiếp bất kỳ báo cáo nghiêm trọng nào họ nhận được trong thời hạn nghiêm ngặt, thường là 15 ngày.

Điều gì được coi là nghiêm trọng cần được định nghĩa rõ ràng, chứ không phải dựa vào trực giác:

• Cái chết hoặc một sự kiện đe dọa đến tính mạng
• Nhập viện hoặc thời gian nằm viện kéo dài
• Khuyết tật dai dẳng hoặc nghiêm trọng
• Dị tật bẩm sinh
• Bất kỳ sự kiện nào cần can thiệp để ngăn ngừa tổn thương vĩnh viễn.

Hiếm khi một báo cáo đơn lẻ chứng minh được mối quan hệ nhân quả. Hàng trăm báo cáo tương tự có thể là tín hiệu của một điều gì đó có thật. Công việc biến các trường hợp riêng lẻ thành tín hiệu an toàn được gọi là cảnh giác dược, và đây là một trong những cách chính để cập nhật nhãn thuốc sau khi được phê duyệt.