Σε κλινικές δοκιμές συμμετέχουν μερικές χιλιάδες άτομα. Μόλις ένα φάρμακο φτάσει στην αγορά, εκατομμύρια το λαμβάνουν, συχνά μαζί με άλλα φάρμακα και με παθήσεις που αποκλείστηκαν από τις δοκιμές. Αυτό το κενό είναι ο λόγος για τον οποίο υπάρχει η αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ρυθμιστικές αρχές, οι κατασκευαστές και οι κλινικοί γιατροί συλλέγουν αναφορές για τις επιβλαβείς επιπτώσεις που εμφανίζονται μετά τη χρήση ενός φαρμάκου και στη συνέχεια αναζητούν μοτίβα που οι δοκιμές δεν μπόρεσαν να εντοπίσουν.

Το σύστημα είναι προαιρετικό σε πολλές χώρες και υποχρεωτικό σε άλλες. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το πρόγραμμα MedWatch του FDA δέχεται αναφορές από επαγγελματίες υγείας και ασθενείς. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η βάση δεδομένων EudraVigilance συλλέγει περιπτώσεις από κράτη μέλη. Οι κατασκευαστές πρέπει να προωθήσουν οποιαδήποτε σοβαρή αναφορά λαμβάνουν εντός αυστηρών προθεσμιών, συχνά 15 ημερών.

Αυτό που μετράει ως σοβαρό ορίζεται, δεν αφήνεται στη διαίσθηση:

• Θάνατος ή απειλητικό για τη ζωή συμβάν
• Νοσηλεία ή παρατεταμένη νοσηλεία
• Επίμονη ή σημαντική αναπηρία
• Συγγενής ανωμαλία
• Οποιοδήποτε συμβάν που απαιτεί παρέμβαση για την πρόληψη μόνιμης βλάβης

Μία αναφορά σπάνια αποδεικνύει την αιτιώδη συνάφεια. Εκατό παρόμοιες αναφορές μπορεί να σηματοδοτούν κάτι πραγματικό. Η μετατροπή διάσπαρτων περιστατικών σε σήμα ασφάλειας ονομάζεται φαρμακοεπαγρύπνηση και είναι ένας από τους κύριους τρόπους με τους οποίους ενημερώνεται η ετικέτα ενός φαρμάκου μετά την έγκριση.