Den genetiske koden leses i kontinuerlige tripletter. En rammeskiftmutasjon setter inn eller sletter nukleotider i et tall som ikke er delelig med tre, og forskyver leserammen for hvert kodon nedstrøms. Det resulterende proteinet er vanligvis avkortet eller fylt med feil aminosyrer.

Selv en enkeltbaseinnsetting eller -delesjon kan ødelegge proteinfunksjonen. Nonsensmediert nedbrytning degraderer ofte det unormale messenger-RNA-et, noe som fører til tap av genproduktet. Rammeskift er ofte mer skadelige enn enkle aminosyresubstitusjoner.

Mange sykdomsfremkallende alleler, inkludert visse mutasjoner i CFTR- og dystrofin-genene, er rammeskift. Sekvensering oppdager dem lett. Fordi effekten er så forstyrrende, tolereres rammeskiftmutasjoner sjelden i essensielle gener og selekteres sterkt mot.

• Innsetting eller sletting som ikke er delelig med tre
• Forskyver kodonleserammen
• Produserer vanligvis ikke-funksjonelt protein
• Forårsaker ofte alvorlig funksjonstap