遺伝暗号は連続した3つの塩基対（トリプレット）で読み取られる。フレームシフト変異は、3で割り切れない数のヌクレオチドの挿入または欠失を引き起こし、すべてのコドンの読み枠を下流にずらす。その結果生じるタンパク質は通常、短縮されるか、誤ったアミノ酸で満たされる。

たった1塩基の挿入や欠失でも、タンパク質の機能は損なわれる可能性がある。ナンセンス変異依存性mRNA分解は、異常なmRNAを分解し、遺伝子産物の喪失につながることが多い。フレームシフトは、単純なアミノ酸置換よりも深刻な損傷を与える場合が多い。

CFTR遺伝子やジストロフィン遺伝子の特定の変異を含む、多くの疾患原因アレルはフレームシフト変異である。これらはシーケンシングによって容易に検出できる。フレームシフト変異は機能に非常に大きな影響を与えるため、必須遺伝子ではほとんど許容されず、強い選択圧によって排除される。

• 挿入または削除が3で割り切れない
• コドンの読み取り枠をずらす
• 通常は機能しないタンパク質を生成する
• 一般的に重度の機能喪失を引き起こす