تُقرأ الشفرة الوراثية في ثلاثيات متتالية. تُدخل طفرة إزاحة الإطار أو تحذف نيوكليوتيدات بعدد لا يقبل القسمة على ثلاثة، مما يُزيح إطار قراءة كل كودون لاحق. عادةً ما يكون البروتين الناتج مبتورًا أو مليئًا بأحماض أمينية غير صحيحة.

حتى إدخال أو حذف قاعدة واحدة قد يُدمر وظيفة البروتين. غالبًا ما يؤدي تحلل الحمض النووي الريبوزي الرسول غير الطبيعي إلى فقدان ناتج الجين، وذلك بسبب آلية التحلل الوسيطة للطفرة غير المنطقية. وتُعدّ طفرات الإزاحة الإطارية أكثر ضررًا من استبدال الأحماض الأمينية البسيطة.

العديد من الأليلات المسببة للأمراض، بما في ذلك بعض الطفرات في جيني CFTR والديستروفين، هي طفرات إزاحة إطار القراءة. ويمكن الكشف عنها بسهولة من خلال التسلسل الجيني. ونظرًا لتأثيرها المُعطِّل، نادرًا ما تُتقبَّل طفرات إزاحة إطار القراءة في الجينات الأساسية، ويتم استبعادها بشدة عن طريق الانتقاء الطبيعي.

• الإضافة أو الحذف لا يقبل القسمة على ثلاثة
• يُغيّر إطار قراءة الكودون
• ينتج عادة بروتين غير وظيفي
• يسبب عادةً فقدانًا شديدًا للوظيفة