Le code génétique est lu par triplets consécutifs. Une mutation par décalage du cadre de lecture insère ou supprime des nucléotides en nombre non divisible par trois, décalant ainsi le cadre de lecture de chaque codon en aval. La protéine résultante est généralement tronquée ou comporte des acides aminés incorrects.

Même l'insertion ou la délétion d'une seule base peut altérer la fonction d'une protéine. La dégradation des ARNm anormaux entraîne souvent la perte du produit du gène. Les décalages du cadre de lecture sont fréquemment plus dommageables que les simples substitutions d'acides aminés.

De nombreux allèles pathogènes, notamment certaines mutations des gènes CFTR et de la dystrophine, sont des décalages du cadre de lecture. Le séquençage permet de les détecter facilement. Du fait de leur effet perturbateur, les mutations par décalage du cadre de lecture sont rarement tolérées dans les gènes essentiels et font l'objet d'une forte sélection négative.

• Insertion ou suppression non divisible par trois
• Décale le cadre de lecture des codons
• Produit généralement des protéines non fonctionnelles
• Provoque fréquemment une perte de fonction grave