Une fois dans le sang, un médicament ne s'y attarde pas. Il se diffuse dans les tissus, les organes et les graisses, sous l'effet du flux sanguin, de sa solubilité et de sa liaison aux protéines plasmatiques. Cette diffusion constitue la deuxième étape de la pharmacocinétique après l'absorption. Le trajet du médicament détermine s'il atteint sa cible et combien de temps il y reste.

Le débit sanguin est crucial dans les premières minutes. Les organes fortement vascularisés, comme le cerveau, le cœur et le foie, reçoivent le médicament en premier. Les tissus moins vascularisés, comme le tissu adipeux et les muscles, mettent plus de temps à le recevoir. Les médicaments liposolubles traversent facilement les membranes cellulaires et s'accumulent dans les tissus adipeux, qui peuvent servir de réservoir et prolonger leur effet. Les médicaments liés aux protéines plasmatiques, comme l'albumine, sont inactifs tant qu'ils y sont liés, car seule la fraction libre peut quitter la circulation sanguine et atteindre les tissus. La compétition pour la liaison aux protéines peut engendrer des interactions : deux médicaments en compétition pour les mêmes sites peuvent augmenter la fraction libre de l'un d'eux, renforçant ainsi son effet.

Facteurs qui déterminent la distribution :

• Flux sanguin. Les tissus bien perfusés reçoivent le médicament en premier.
• Solubilité lipidique. Les médicaments liposolubles traversent les membranes et s'accumulent dans les graisses.
• Liaison aux protéines. Seul le médicament libre est actif.
• Barrières. La barrière hémato-encéphalique et le placenta limitent l'absorption de certains médicaments.

Le volume de distribution, un nombre calculé, reflète la façon dont un médicament se propage dans l'organisme.