理性藥物設計並非篩選成千上萬種化合物並寄望找到有效成分，而是從了解生物標靶著手。如果蛋白質的結構已知，化學家就可以設計與其活性位點相符的分子。如果靶點是酶，他們就可以設計抑制劑來阻斷其活性。這種方法之所以被稱為理性，是因為它是基於對靶點的理解，而非反覆試驗。

這個過程通常始於結構生物學。 X射線晶體繞射、冷凍電鏡或核磁共振可以揭示標靶的三維結構。然後，利用計算工具模擬潛在藥物的結合方式。化學家合成最有希望的候選藥物並進行測試。測試結果回饋到模型中，如此循環往復。理性設計已經研發出治療愛滋病、流感和癌症等多種疾病的藥物。它比隨機篩選更快、更有效率，但前提是必須擁有特徵明確的標靶和良好的結構資料。

合理藥物設計步驟：

• 標靶識別。 尋找與疾病相關的蛋白質或路徑。
• 結構測定。 解析目標的三維結構。
• 計算建模.預測分子如何結合。
• 合成與測試。 製備和測試候選分子。
• 迭代. 根據結果改進設計。

理性設計並非總是能成功。有些標靶過於靈活或與其他蛋白質過於相似，這使得選擇性藥物設計變得困難。