Zamiast przesiewać tysiące związków i liczyć na trafienie, racjonalne projektowanie leków zaczyna się od znajomości biologicznego celu. Jeśli struktura białka jest znana, chemicy mogą zaprojektować cząsteczki pasujące do jego miejsca aktywnego. Jeśli celem jest enzym, mogą zaprojektować inhibitory, które blokują jego aktywność. Podejście to nazywa się racjonalnym, ponieważ opiera się na zrozumieniu celu, a nie na metodzie prób i błędów.

Proces zazwyczaj rozpoczyna się od biologii strukturalnej. Krystalografia rentgenowska, kriomikroskopia elektronowa lub jądrowy rezonans magnetyczny ujawniają trójwymiarowy kształt celu. Następnie narzędzia obliczeniowe modelują, w jaki sposób potencjalne leki mogą się wiązać. Chemicy syntetyzują najbardziej obiecujące związki i testują je. Wyniki są przekazywane z powrotem do modelu, a cykl się powtarza. Racjonalne projektowanie pozwoliło na opracowanie leków na HIV, grypę i raka, między innymi. Jest szybsze i bardziej wydajne niż losowe badania przesiewowe, ale zależy od dobrze scharakteryzowanego celu i dobrych danych strukturalnych.

Etapy racjonalnego projektowania leków:

• Identyfikacja celu. Znalezienie białka lub ścieżki zaangażowanej w chorobę.
• Określanie struktury. Rozwiązywanie trójwymiarowej struktury celu.
• Modelowanie komputerowe. Prognozowanie sposobu wiązania się cząsteczek.
• Synteza i testowanie. Tworzenie i testowanie potencjalnych cząsteczek.
• Iteracja. Udoskonalanie projektu na podstawie wyników.

Racjonalne projektowanie nie zawsze się sprawdza. Niektóre cele są zbyt elastyczne lub zbyt podobne do innych białek, co utrudnia selektywne projektowanie leków.