En lugar de analizar miles de compuestos con la esperanza de encontrar uno eficaz, el diseño racional de fármacos comienza con el conocimiento de la diana biológica. Si se conoce la estructura de una proteína, los químicos pueden diseñar moléculas que se ajusten a su sitio activo. Si la diana es una enzima, pueden diseñar inhibidores que bloqueen su actividad. Este enfoque se denomina racional porque se basa en la comprensión de la diana, no en el método de ensayo y error.

El proceso suele comenzar con la biología estructural. La cristalografía de rayos X, la criomicroscopía electrónica o la resonancia magnética nuclear revelan la forma tridimensional de la molécula diana. Posteriormente, herramientas computacionales modelan cómo podrían unirse los fármacos potenciales. Los químicos sintetizan los candidatos más prometedores y los prueban. Los resultados se incorporan al modelo y el ciclo se repite. El diseño racional ha dado lugar a fármacos para el VIH, la gripe y el cáncer, entre otras enfermedades. Es más rápido y eficiente que el cribado aleatorio, pero depende de contar con una molécula diana bien caracterizada y buenos datos estructurales.

Pasos en el diseño racional de fármacos:

• Identificación de objetivos. Encontrar una proteína o vía implicada en la enfermedad.
• Determinación estructural. Resolución de la estructura tridimensional del objetivo.
• Modelado computacional. Predicción de cómo se unirán las moléculas.
• Síntesis y pruebas. Elaboración y prueba de moléculas candidatas.
• Iteración. Refinar el diseño en función de los resultados.

El diseño racional no siempre tiene éxito. Algunos objetivos son demasiado flexibles o demasiado similares a otras proteínas, lo que dificulta el diseño selectivo de fármacos.