Em vez de analisar milhares de compostos na esperança de encontrar um sucesso, o planeamento racional de fármacos começa com o conhecimento do alvo biológico. Se a estrutura de uma proteína for conhecida, os químicos podem conceber moléculas que se ajustem ao seu sítio ativo. Se o alvo for uma enzima, podem conceber inibidores que bloqueiem a sua atividade. A abordagem é chamada de racional porque se baseia na compreensão do alvo, e não na tentativa e erro.

O processo começa geralmente com a biologia estrutural. A cristalografia de raios X, a microscopia crioelectrónica ou a ressonância magnética nuclear revelam a forma tridimensional do alvo. As ferramentas computacionais modelam então como os potenciais fármacos se podem ligar. Os químicos sintetizam os candidatos mais promissores e testam-nos. Os resultados retroalimentam o modelo e o ciclo repete-se. O planeamento racional já produziu medicamentos para o VIH, gripe e cancro, entre outras doenças. É mais rápido e eficiente do que a triagem aleatória, mas depende de um alvo bem caracterizado e de bons dados estruturais.

Etapas do planeamento racional de fármacos:

• Identificação do alvo. Encontrar uma proteína ou via envolvida na doença.
• Determinação estrutural. Resolução da estrutura tridimensional do alvo.
• Modelação computacional. Prever como as moléculas se vão ligar.
• Síntese e teste. Produção e teste de moléculas candidatas.
• Iteração. Refinando o projeto com base nos resultados.

O planeamento racional nem sempre é bem-sucedido. Alguns alvos são muito flexíveis ou muito semelhantes a outras proteínas, o que dificulta o desenvolvimento seletivo de fármacos.