Místo screeningu tisíců sloučenin a doufání v úspěšný výsledek začíná racionální návrh léků znalostí biologického cíle. Pokud je známa struktura proteinu, chemici mohou navrhnout molekuly, které odpovídají jeho aktivnímu místu. Pokud je cílem enzym, mohou navrhnout inhibitory, které blokují jeho aktivitu. Tento přístup se nazývá racionální, protože je založen na pochopení cíle, nikoli na metodě pokus-omyl.

Proces obvykle začíná strukturní biologií. Rentgenová krystalografie, kryoelektronová mikroskopie nebo nukleární magnetická rezonance odhalují trojrozměrný tvar cíle. Výpočetní nástroje poté modelují, jak by se potenciální léky mohly vázat. Chemici syntetizují nejslibnější kandidáty a testují je. Výsledky se zpětně promítají do modelu a cyklus se opakuje. Racionální design vedl mimo jiné k vytvoření léků na HIV, chřipku a rakovinu. Je rychlejší a efektivnější než náhodný screening, ale závisí na dobře charakterizovaném cíli a dobrých strukturních datech.

Kroky v racionálním návrhu léčiv:

• Identifikace cíle. Nalezení proteinu nebo metabolické dráhy zapojené do onemocnění.
• Strukturální určení. Řešení trojrozměrné struktury cíle.
• Výpočetní modelování. Předpovídání, jak se molekuly vážou.
• Syntéza a testování. Tvorba a testování kandidátních molekul.
• Iterace. Zdokonalování návrhu na základě výsledků.

Racionální návrh ne vždy uspěje. Některé cíle jsou příliš flexibilní nebo příliš podobné jiným proteinům, což ztěžuje selektivní návrh léčiv.