Вместо того чтобы проверять тысячи соединений и надеяться на удачу, рациональное проектирование лекарств начинается со знания биологической мишени. Если известна структура белка, химики могут разработать молекулы, которые соответствуют его активному центру. Если мишенью является фермент, они могут разработать ингибиторы, которые блокируют его активность. Этот подход называется рациональным, потому что он основан на понимании мишени, а не на методе проб и ошибок.

Процесс обычно начинается со структурной биологии. Рентгеновская кристаллография, криоэлектронная микроскопия или ядерный магнитный резонанс позволяют определить трехмерную форму мишени. Затем с помощью вычислительных инструментов моделируется, как потенциальные лекарства могут связываться с ней. Химики синтезируют наиболее перспективные кандидаты и тестируют их. Результаты используются для обратной связи с моделью, и цикл повторяется. Рациональное проектирование позволило создать лекарства от ВИЧ, гриппа и рака, среди прочих заболеваний. Оно быстрее и эффективнее, чем случайный скрининг, но зависит от наличия хорошо охарактеризованной мишени и качественных структурных данных.

Этапы рационального проектирования лекарственных препаратов:

• Идентификация мишени. Выявление белка или сигнального пути, участвующего в развитии заболевания.
• Определение структуры. Решение задачи определения трехмерной структуры объекта.
• Вычислительное моделирование. Прогнозирование способов связывания молекул.
• Синтез и тестирование. Создание и тестирование молекул-кандидатов.
• Итерация. Усовершенствование дизайна на основе полученных результатов.

Рациональное проектирование не всегда приводит к успеху. Некоторые мишени слишком гибкие или слишком похожи на другие белки, что затрудняет разработку селективных лекарственных препаратов.