Ahelyett, hogy több ezer vegyületet szűrnének és a találat reményében dolgoznának, a racionális gyógyszertervezés a biológiai célpont ismeretével kezdődik. Ha egy fehérje szerkezete ismert, a vegyészek olyan molekulákat tervezhetnek, amelyek illeszkednek az aktív helyéhez. Ha a célpont egy enzim, akkor olyan inhibitorokat tervezhetnek, amelyek blokkolják annak aktivitását. A megközelítést racionálisnak nevezik, mert a célpont megértésén alapul, nem pedig a próbálkozásokon és hibákon.

A folyamat általában a strukturális biológiával kezdődik. A röntgenkrisztallográfia, a krioelektronmikroszkópia vagy a mágneses magrezonancia feltárja a célpont háromdimenziós alakját. A számítási eszközök ezután modellezik, hogyan kötődhetnek a potenciális gyógyszerek. A vegyészek szintetizálják a legígéretesebb jelölteket, és tesztelik azokat. Az eredmények visszacsatolódnak a modellbe, és a ciklus megismétlődik. A racionális tervezés többek között HIV, influenza és rák elleni gyógyszereket eredményezett. Gyorsabb és hatékonyabb, mint a véletlenszerű szűrés, de jól jellemzett célponttól és jó szerkezeti adatoktól függ.

A racionális gyógyszertervezés lépései:

• Célpont azonosítása. Betegségben érintett fehérje vagy útvonal megtalálása.
• Szerkezeti meghatározás. A célpont háromdimenziós szerkezetének megoldása.
• Számítógépes modellezés. A molekulák kötődésének előrejelzése.
• Szintézis és tesztelés. Jelölt molekulák előállítása és tesztelése.
• Iteráció. A terv finomítása az eredmények alapján.

A racionális tervezés nem mindig sikeres. Egyes célpontok túl rugalmasak vagy túl hasonlóak más fehérjékhez, ami megnehezíti a szelektív gyógyszertervezést.