हजारों यौगिकों की जांच करके सफलता की उम्मीद करने के बजाय, तर्कसंगत औषधि निर्माण जैविक लक्ष्य के ज्ञान से शुरू होता है। यदि किसी प्रोटीन की संरचना ज्ञात हो, तो रसायनज्ञ ऐसे अणु बना सकते हैं जो उसके सक्रिय स्थल के अनुकूल हों। यदि लक्ष्य एक एंजाइम है, तो वे ऐसे अवरोधक बना सकते हैं जो उसकी गतिविधि को अवरुद्ध कर दें। इस दृष्टिकोण को तर्कसंगत इसलिए कहा जाता है क्योंकि यह लक्ष्य को समझने पर आधारित है, न कि परीक्षण और त्रुटि पर।

यह प्रक्रिया आमतौर पर संरचनात्मक जीवविज्ञान से शुरू होती है। एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी, क्रायो-इलेक्ट्रॉन माइक्रोस्कोपी या न्यूक्लियर मैग्नेटिक रेजोनेंस द्वारा लक्ष्य का त्रि-आयामी आकार प्रकट होता है। फिर कम्प्यूटेशनल उपकरण यह मॉडल बनाते हैं कि संभावित दवाएं कैसे बंध सकती हैं। रसायनज्ञ सबसे आशाजनक उम्मीदवारों का संश्लेषण करते हैं और उनका परीक्षण करते हैं। परिणाम मॉडल में वापस फीड किए जाते हैं, और चक्र दोहराता है। तर्कसंगत डिजाइन ने एचआईवी, इन्फ्लूएंजा और कैंसर जैसी बीमारियों के लिए दवाएं विकसित की हैं। यह यादृच्छिक स्क्रीनिंग की तुलना में तेज़ और अधिक कुशल है, लेकिन यह एक अच्छी तरह से परिभाषित लक्ष्य और अच्छे संरचनात्मक डेटा पर निर्भर करता है।

तर्कसंगत औषधि डिजाइन के चरण:

• लक्ष्य की पहचान। किसी बीमारी में शामिल प्रोटीन या मार्ग का पता लगाना।
• संरचनात्मक निर्धारण. लक्ष्य की त्रि-आयामी संरचना का समाधान करना.
• कम्प्यूटेशनल मॉडलिंग. यह अनुमान लगाना कि अणु कैसे बंधेंगे।
• संश्लेषण और परीक्षण. संभावित अणुओं का निर्माण और परीक्षण।
• पुनरावृति. परिणामों के आधार पर डिज़ाइन को परिष्कृत करना।

तर्कसंगत डिजाइन हमेशा सफल नहीं होता। कुछ लक्ष्य बहुत लचीले होते हैं या अन्य प्रोटीनों से बहुत मिलते-जुलते होते हैं, जिससे चयनात्मक दवा डिजाइन मुश्किल हो जाता है।