Anstatt Tausende von Verbindungen zu testen und auf einen Treffer zu hoffen, beginnt das rationale Wirkstoffdesign mit der Kenntnis des biologischen Zielmoleküls. Ist die Struktur eines Proteins bekannt, können Chemiker Moleküle entwerfen, die in dessen aktives Zentrum passen. Handelt es sich beim Zielmolekül um ein Enzym, können sie Inhibitoren entwickeln, die dessen Aktivität blockieren. Dieser Ansatz wird als rational bezeichnet, da er auf dem Verständnis des Zielmoleküls und nicht auf Versuch und Irrtum beruht.

Der Prozess beginnt üblicherweise mit der Strukturbiologie. Röntgenkristallographie, Kryo-Elektronenmikroskopie oder Kernspinresonanzspektroskopie enthüllen die dreidimensionale Struktur des Zielmoleküls. Computergestützte Methoden modellieren anschließend die mögliche Bindung potenzieller Wirkstoffe. Chemiker synthetisieren die vielversprechendsten Kandidaten und testen sie. Die Ergebnisse fließen zurück in das Modell, und der Zyklus wiederholt sich. Rationales Design hat unter anderem Medikamente gegen HIV, Influenza und Krebs hervorgebracht. Es ist schneller und effizienter als zufälliges Screening, setzt aber ein gut charakterisiertes Zielmolekül und zuverlässige Strukturdaten voraus.

Schritte im rationalen Wirkstoffdesign:

• Zielidentifizierung. Auffinden eines Proteins oder Signalwegs, der an einer Krankheit beteiligt ist.
• Strukturelle Bestimmung. Aufklärung der dreidimensionalen Struktur des Zielobjekts.
• Computermodellierung. Vorhersage, wie Moleküle binden werden.
• Synthese und Testung. Herstellung und Testung von Kandidatenmolekülen.
• Iteration. Verfeinerung des Designs basierend auf den Ergebnissen.

Rationales Design ist nicht immer erfolgreich. Manche Zielstrukturen sind zu flexibel oder anderen Proteinen zu ähnlich, was die Entwicklung selektiver Wirkstoffe erschwert.