I stedet for å screene tusenvis av forbindelser og håpe på et treff, starter rasjonell legemiddeldesign med kunnskap om det biologiske målet. Hvis strukturen til et protein er kjent, kan kjemikere designe molekyler som passer til det aktive setet. Hvis målet er et enzym, kan de designe hemmere som blokkerer aktiviteten. Tilnærmingen kalles rasjonell fordi den er basert på å forstå målet, ikke på prøving og feiling.

Prosessen starter vanligvis med strukturbiologi. Røntgenkrystallografi, kryoelektronmikroskopi eller kjernemagnetisk resonans avslører målets tredimensjonale form. Beregningsverktøy modellerer deretter hvordan potensielle legemidler kan binde seg. Kjemikere syntetiserer de mest lovende kandidatene og tester dem. Resultatene mates tilbake til modellen, og syklusen gjentar seg. Rasjonell design har produsert legemidler mot blant annet HIV, influensa og kreft. Det er raskere og mer effektivt enn tilfeldig screening, men det avhenger av å ha et godt karakterisert mål og gode strukturelle data.

Trinn i rasjonell legemiddeldesign:

• Målidentifikasjon.
• Strukturbestemmelse.
• Beregningsmodellering.
• Syntese og testing.
• Iterasjon.

Rasjonell design lykkes ikke alltid. Noen mål er for fleksible eller for like andre proteiner, noe som gjør selektiv legemiddeldesign vanskelig.