Thay vì sàng lọc hàng ngàn hợp chất và hy vọng tìm được chất phù hợp, thiết kế thuốc hợp lý bắt đầu từ việc hiểu rõ mục tiêu sinh học. Nếu cấu trúc của một protein đã được biết, các nhà hóa học có thể thiết kế các phân tử phù hợp với vị trí hoạt động của nó. Nếu mục tiêu là một enzyme, họ có thể thiết kế các chất ức chế ngăn chặn hoạt động của enzyme đó. Phương pháp này được gọi là hợp lý vì nó dựa trên sự hiểu biết về mục tiêu, chứ không phải dựa trên phương pháp thử và sai.

Quá trình này thường bắt đầu với sinh học cấu trúc. Tinh thể học tia X, kính hiển vi điện tử đông lạnh hoặc cộng hưởng từ hạt nhân tiết lộ hình dạng ba chiều của mục tiêu. Sau đó, các công cụ tính toán mô phỏng cách các loại thuốc tiềm năng có thể liên kết. Các nhà hóa học tổng hợp các ứng cử viên triển vọng nhất và thử nghiệm chúng. Kết quả được đưa trở lại mô hình, và chu kỳ lặp lại. Thiết kế hợp lý đã tạo ra các loại thuốc cho HIV, cúm và ung thư, cùng nhiều bệnh khác. Nó nhanh hơn và hiệu quả hơn so với sàng lọc ngẫu nhiên, nhưng nó phụ thuộc vào việc có một mục tiêu được xác định rõ ràng và dữ liệu cấu trúc tốt.

Các bước trong thiết kế thuốc hợp lý:

• Xác định mục tiêu.
• Xác định cấu trúc.
• Mô hình tính toán. Dự đoán cách các phân tử sẽ liên kết với nhau.
• Tổng hợp và thử nghiệm.
• Lặp lại.

Thiết kế hợp lý không phải lúc nào cũng thành công. Một số mục tiêu quá linh hoạt hoặc quá giống với các protein khác, khiến việc thiết kế thuốc chọn lọc trở nên khó khăn.