بدلاً من فحص آلاف المركبات على أمل العثور على دواء فعال، يبدأ تصميم الأدوية العقلاني بمعرفة الهدف البيولوجي. فإذا عُرف تركيب البروتين، يستطيع الكيميائيون تصميم جزيئات تتناسب مع موقعه النشط. وإذا كان الهدف إنزيمًا، فيمكنهم تصميم مثبطات تمنع نشاطه. يُسمى هذا النهج بالعقلاني لأنه يعتمد على فهم الهدف، لا على التجربة والخطأ.

تبدأ العملية عادةً بعلم الأحياء البنيوي. يكشف علم البلورات بالأشعة السينية، أو المجهر الإلكتروني فائق البرودة، أو الرنين المغناطيسي النووي، عن الشكل ثلاثي الأبعاد للهدف. ثم تقوم الأدوات الحاسوبية بنمذجة كيفية ارتباط الأدوية المحتملة. يقوم الكيميائيون بتخليق أكثر المرشحين الواعدين واختبارهم. تُغذّى النتائج مرة أخرى في النموذج، وتتكرر الدورة. وقد أسفر التصميم العقلاني عن إنتاج أدوية لفيروس نقص المناعة البشرية، والإنفلونزا، والسرطان، من بين أمراض أخرى. إنه أسرع وأكثر كفاءة من الفحص العشوائي، ولكنه يعتمد على وجود هدف موصوف بدقة وبيانات بنيوية جيدة.

خطوات في تصميم الأدوية العقلاني:

• تحديد الهدف. العثور على بروتين أو مسار متورط في المرض.
• التحديد الهيكلي. حل البنية ثلاثية الأبعاد للهدف.
• النمذجة الحاسوبية. التنبؤ بكيفية ارتباط الجزيئات.
• التخليق والاختبار. صنع واختبار الجزيئات المرشحة.
• Iteration. تحسين التصميم بناءً على النتائج.

لا ينجح التصميم العقلاني دائمًا. فبعض الأهداف مرنة للغاية أو متشابهة جدًا مع بروتينات أخرى، مما يجعل تصميم الأدوية الانتقائي أمرًا صعبًا.