In plaats van duizenden verbindingen te screenen en te hopen op een succesvolle kandidaat, begint rationeel geneesmiddelenontwerp met kennis van het biologische doelwit. Als de structuur van een eiwit bekend is, kunnen chemici moleculen ontwerpen die in de actieve site ervan passen. Als het doelwit een enzym is, kunnen ze remmers ontwerpen die de activiteit ervan blokkeren. Deze aanpak wordt rationeel genoemd omdat hij gebaseerd is op het begrijpen van het doelwit, niet op vallen en opstaan.

Het proces begint meestal met structurele biologie. Röntgenkristallografie, cryo-elektronenmicroscopie of nucleaire magnetische resonantie onthullen de driedimensionale vorm van het doelwit. Computationele tools modelleren vervolgens hoe potentiële geneesmiddelen zich zouden kunnen binden. Chemici synthetiseren de meest veelbelovende kandidaten en testen ze. De resultaten worden teruggekoppeld naar het model en de cyclus herhaalt zich. Rationeel ontwerp heeft onder andere geneesmiddelen opgeleverd voor hiv, influenza en kanker. Het is sneller en efficiënter dan willekeurige screening, maar het is afhankelijk van een goed gekarakteriseerd doelwit en goede structurele gegevens.

Stappen in rationeel geneesmiddelenontwerp:

• Doelwitidentificatie. Het vinden van een eiwit of signaalroute die betrokken is bij een ziekte.
• Structuurbepaling. Het bepalen van de driedimensionale structuur van het doelwit.
• Computationele modellering. Voorspellen hoe moleculen zich zullen binden.
• Synthese en testen. Het maken en testen van kandidaatmoleculen.
• Iteratie. Het ontwerp verfijnen op basis van de resultaten.

Rationeel ontwerpen is niet altijd succesvol. Sommige doelwitten zijn te flexibel of te veel vergelijkbaar met andere eiwitten, waardoor selectief geneesmiddelenontwerp lastig wordt.