Au lieu de cribler des milliers de composés en espérant trouver une molécule active, la conception rationnelle de médicaments repose sur la connaissance de la cible biologique. Si la structure d'une protéine est connue, les chimistes peuvent concevoir des molécules qui se lient à son site actif. Si la cible est une enzyme, ils peuvent concevoir des inhibiteurs qui bloquent son activité. Cette approche est dite rationnelle car elle se fonde sur la compréhension de la cible, et non sur une méthode empirique.

Le processus débute généralement par la biologie structurale. La cristallographie aux rayons X, la cryo-microscopie électronique ou la résonance magnétique nucléaire révèlent la forme tridimensionnelle de la cible. Des outils informatiques modélisent ensuite la liaison potentielle des médicaments. Les chimistes synthétisent les candidats les plus prometteurs et les testent. Les résultats sont réintégrés au modèle, et le cycle se répète. La conception rationnelle a permis de développer des médicaments contre le VIH, la grippe et le cancer, entre autres. Elle est plus rapide et plus efficace que le criblage aléatoire, mais elle repose sur une cible bien caractérisée et des données structurales de qualité.

Étapes de la conception rationnelle de médicaments :

• Identification de la cible. Recherche d'une protéine ou d'une voie impliquée dans la maladie.
• Détermination structurale. Résolution de la structure tridimensionnelle de la cible.
• Modélisation informatique. Prédiction de la façon dont les molécules se lieront.
• Synthèse et tests. Fabrication et test de molécules candidates.
• Itération. Amélioration de la conception en fonction des résultats.

La conception rationnelle n'est pas toujours couronnée de succès. Certaines cibles sont trop flexibles ou trop similaires à d'autres protéines, ce qui rend difficile la conception sélective de médicaments.