何千もの化合物をスクリーニングしてヒットを期待するのではなく、合理的な創薬設計は生物学的標的の知識から始まります。タンパク質の構造が分かっていれば、化学者はその活性部位に適合する分子を設計できます。標的が酵素であれば、その活性を阻害する阻害剤を設計できます。このアプローチは、試行錯誤ではなく標的の理解に基づいているため、合理的と呼ばれています。

このプロセスは通常、構造生物学から始まります。X線結晶構造解析、クライオ電子顕微鏡、または核磁気共鳴によって、標的の三次元形状が明らかになります。次に、計算ツールを用いて、潜在的な薬剤がどのように結合するかをモデル化します。化学者は最も有望な候補を合成し、試験を行います。結果はモデルにフィードバックされ、このサイクルが繰り返されます。合理的な設計によって、HIV、インフルエンザ、がんなどの治療薬が開発されてきました。これはランダムスクリーニングよりも迅速かつ効率的ですが、十分に特性が解明された標的と良好な構造データが必要となります。

合理的な薬剤設計の手順：

• 標的の特定。 疾患に関与するタンパク質または経路の発見。
• 構造決定。 対象の三次元構造を解析します。
• 計算モデリング。 分子がどのように結合するかを予測します。
• 合成と試験。 候補分子の作製と試験。
• 反復。 結果に基づいて設計を改良します。

合理的な設計が常に成功するとは限らない。標的となるタンパク質の中には、柔軟性が高すぎたり、他のタンパク質と類似しすぎたりするものがあり、選択的な薬剤設計を困難にする。