I stedet for at screene tusindvis af forbindelser og håbe på et hit, starter rationelt lægemiddeldesign med kendskab til det biologiske mål. Hvis et proteins struktur er kendt, kan kemikere designe molekyler, der passer til dets aktive sted. Hvis målet er et enzym, kan de designe inhibitorer, der blokerer dets aktivitet. Tilgangen kaldes rationel, fordi den er baseret på forståelse af målet, ikke på trial and error.

Processen begynder normalt med strukturel biologi. Røntgenkrystallografi, kryoelektronmikroskopi eller kernemagnetisk resonans afslører målets tredimensionelle form. Beregningsværktøjer modellerer derefter, hvordan potentielle lægemidler kan binde sig. Kemikere syntetiserer de mest lovende kandidater og tester dem. Resultaterne mates tilbage til modellen, og cyklussen gentages. Rationelt design har blandt andet produceret lægemidler mod HIV, influenza og kræft. Det er hurtigere og mere effektivt end tilfældig screening, men det afhænger af at have et velkarakteriseret mål og gode strukturelle data.

Trin i rationelt lægemiddeldesign:

• Målidentifikation. At finde et protein eller en signalvej involveret i sygdom.
• Strukturbestemmelse. Løsning af målets tredimensionelle struktur.
• Beregningsmodellering. Forudsigelse af, hvordan molekyler vil binde.
• Syntese og testning. Fremstilling og testning af kandidatmolekyler.
• Iteration. Forfining af designet baseret på resultater.

Rationelt design lykkes ikke altid. Nogle målproteiner er for fleksible eller for ens med andre proteiner, hvilket gør selektivt lægemiddeldesign vanskeligt.