수천 개의 화합물을 스크리닝하고 성공적인 결과를 기대하는 대신, 합리적인 신약 설계는 생물학적 표적에 대한 지식에서 시작합니다. 단백질의 구조를 알고 있다면 화학자들은 그 활성 부위에 딱 맞는 분자를 설계할 수 있습니다. 표적이 효소라면 효소의 활성을 차단하는 억제제를 설계할 수 있습니다. 이러한 접근 방식을 합리적이라고 부르는 이유는 시행착오가 아닌 표적에 대한 이해를 바탕으로 하기 때문입니다.

일반적으로 이 과정은 구조 생물학에서 시작됩니다. X선 결정학, 극저온 전자 현미경 또는 핵자기 공명 분석을 통해 표적 물질의 3차원 구조를 밝혀냅니다. 그런 다음 컴퓨터 도구를 사용하여 잠재적 약물이 어떻게 결합할지 모델링합니다. 화학자들은 가장 유망한 후보 물질을 합성하고 효능을 시험합니다. 결과는 다시 모델에 반영되고, 이 과정이 반복됩니다. 합리적 설계는 HIV, 인플루엔자, 암 등을 비롯한 다양한 질병에 대한 치료제 개발에 기여해 왔습니다. 이는 무작위 스크리닝보다 빠르고 효율적이지만, 잘 특성화된 표적 물질과 양질의 구조 데이터가 필수적입니다.

합리적인 신약 설계의 단계:

• 표적 식별.
• 구조 결정.
• 컴퓨터 모델링.
• 합성 및 테스트.
• 반복.

합리적인 설계가 항상 성공하는 것은 아닙니다. 일부 표적은 너무 유연하거나 다른 단백질과 너무 유사하여 선택적인 약물 설계가 어렵습니다.