Istället för att granska tusentals föreningar och hoppas på en träff, börjar rationell läkemedelsdesign med kunskap om det biologiska målet. Om ett proteins struktur är känd kan kemister designa molekyler som passar dess aktiva plats. Om målet är ett enzym kan de designa hämmare som blockerar dess aktivitet. Tillvägagångssättet kallas rationellt eftersom det bygger på att förstå målet, inte på trial and error.

Processen börjar vanligtvis med strukturbiologi. Röntgenkristallografi, kryoelektronmikroskopi eller kärnmagnetisk resonans avslöjar målets tredimensionella form. Beräkningsverktyg modellerar sedan hur potentiella läkemedel kan binda. Kemister syntetiserar de mest lovande kandidaterna och testar dem. Resultaten matas tillbaka till modellen, och cykeln upprepas. Rationell design har producerat läkemedel mot bland annat HIV, influensa och cancer. Det är snabbare och effektivare än slumpmässig screening, men det är beroende av att ha ett välkarakteriserat mål och goda strukturella data.

Steg i rationell läkemedelsdesign:

• Målidentifiering. Att hitta ett protein eller en signalväg involverad i sjukdom.
• Strukturbestämning. Lösning av målets tredimensionella struktur.
• Beräkningsmodellering. Förutsäga hur molekyler kommer att binda.
• Syntes och testning. Tillverkning och testning av kandidatmolekyler.
• Iteration. Förfina designen baserat på resultat.

Rationell design lyckas inte alltid. Vissa målproteiner är för flexibla eller för lika andra proteiner, vilket gör selektiv läkemedelsdesign svår.