Binlerce bileşiği tarayıp başarılı bir sonuç elde etmeyi ummak yerine, rasyonel ilaç tasarımı biyolojik hedefin bilinmesiyle başlar. Bir proteinin yapısı biliniyorsa, kimyagerler aktif bölgesine uyan moleküller tasarlayabilirler. Hedef bir enzim ise, aktivitesini engelleyen inhibitörler tasarlayabilirler. Bu yaklaşıma rasyonel denmesinin nedeni, deneme yanılma yöntemine değil, hedefi anlamaya dayanmasıdır.

Süreç genellikle yapısal biyoloji ile başlar. X-ışını kristalografisi, kriyoelektron mikroskopi veya nükleer manyetik rezonans, hedef proteinin üç boyutlu şeklini ortaya çıkarır. Ardından hesaplama araçları, potansiyel ilaçların nasıl bağlanabileceğini modeller. Kimyacılar en umut vadeden adayları sentezler ve test ederler. Sonuçlar modele geri beslenir ve döngü tekrarlanır. Rasyonel tasarım, diğerlerinin yanı sıra HIV, grip ve kanser için ilaçlar üretmiştir. Rastgele taramadan daha hızlı ve verimlidir, ancak iyi tanımlanmış bir hedef proteine ​​ve iyi yapısal verilere bağlıdır.

Akılcı ilaç tasarımındaki adımlar:

• Hedef tanımlama. Hastalıkla ilgili bir protein veya yolun bulunması.
• Yapısal belirleme. Hedefin üç boyutlu yapısının çözülmesi.
• Hesaplamalı modelleme. Moleküllerin nasıl bağlanacağını tahmin etme.
• Sentez ve test. Aday moleküllerin üretimi ve test edilmesi.
• Tekrarlama. Sonuçlara göre tasarımı iyileştirme.

Rasyonel tasarım her zaman başarılı olmaz. Bazı hedefler çok esnek veya diğer proteinlere çok benzer olduğundan, seçici ilaç tasarımı zorlaşır.