突觸不僅能夠增強，還能持續減弱。長期抑制（LTD）是指突觸效能的持久性降低，這種降低通常伴隨特定的活動模式，例如低頻刺激或特定的脈衝-時間關係。

LTD透過減少低效連接的影響來幫助優化神經迴路。它發生在海馬迴、皮質和小腦的許多突觸處，與長時程增強作用有一些共同的分子機制，但涉及不同的訊號級聯。鈣離子水平、磷酸酶活性和受體轉運都參與其中。

在小腦中，平行纖維突觸與浦肯野細胞之間的長時程抑制（LTD）被認為有助於運動學習。在海馬迴和皮質中，LTD可能支持記憶的靈活性，並削弱不再有效的聯想。 LTD的紊亂與某些發育和精神疾病有關。

與增強作用一起，抑製作用提供了自適應電路修改所需的雙向控制。