Sinapsele nu sunt doar capabile să se întărească; ele pot, de asemenea, să slăbească într-un mod persistent. Depresia pe termen lung, sau LTD, este o reducere durabilă a eficacității sinaptice care urmează anumite modele de activitate, adesea stimulare de joasă frecvență sau relații specifice de sincronizare a vârfurilor.

LTD ajută la rafinarea circuitelor neuronale prin reducerea influenței conexiunilor mai puțin utile. Apare la nivelul multor sinapse din hipocamp, cortex și cerebel și are unele mecanisme moleculare comune cu potențarea pe termen lung, angajând în același timp cascade distincte de semnalizare. Sunt implicate nivelurile de calciu, activitatea fosfatazei și traficul receptorilor.

În cerebel, se crede că LTD, la nivelul sinapselor cu fibre paralele pe celulele Purkinje, contribuie la învățarea motorie. În hipocamp și cortex, LTD poate susține flexibilitatea memoriei și slăbirea asocierilor care nu mai sunt valide. Întreruperea LTD a fost implicată în anumite afecțiuni de dezvoltare și psihiatrice.

Împreună cu potențarea, depresia oferă controlul bidirecțional necesar pentru modificarea adaptivă a circuitelor.