Синапсы способны не только укрепляться, но и ослабевать на постоянной основе. Долговременная депрессия (ДД) — это устойчивое снижение синаптической эффективности, которое возникает вслед за определенными паттернами активности, часто при низкочастотной стимуляции или при специфических временных соотношениях спайков.

Долговременная депрессия синаптической передачи (LTD) способствует совершенствованию нейронных цепей, уменьшая влияние менее полезных связей. Она происходит во многих синапсах в гиппокампе, коре головного мозга и мозжечке и имеет некоторые общие молекулярные механизмы с долговременной потенциацией, задействуя при этом различные сигнальные каскады. В этом процессе участвуют уровни кальция, активность фосфатазы и транспорт рецепторов.

Считается, что в мозжечке долговременная депрессия синапсов (LTD) на синапсах параллельных волокон клеток Пуркинье способствует двигательному обучению. В гиппокампе и коре головного мозга LTD может поддерживать гибкость памяти и ослабление ассоциаций, которые больше не являются действительными. Нарушение LTD связывают с некоторыми нарушениями развития и психическими расстройствами.

Наряду с потенциацией, депрессия обеспечивает двунаправленный контроль, необходимый для адаптивной модификации нейронной сети.