Synapsen kunnen niet alleen sterker worden, maar ook permanent verzwakken. Langdurige depressie, of LTD, is een blijvende vermindering van de synaptische effectiviteit die specifieke activiteitspatronen volgt, vaak laagfrequente stimulatie of specifieke timingrelaties tussen actiepotentialen.

LTD helpt neurale circuits te verfijnen door de invloed van minder nuttige verbindingen te verminderen. Het treedt op bij veel synapsen in de hippocampus, de hersenschors en het cerebellum, en deelt enkele moleculaire mechanismen met langetermijnpotentiëring, terwijl het verschillende signaalcascades activeert. Calciumniveaus, fosfataseactiviteit en receptortransport spelen hierbij allemaal een rol.

In het cerebellum draagt ​​LTD bij parallelvezelsynapsen op Purkinje-cellen vermoedelijk bij aan motorisch leren. In de hippocampus en de cortex ondersteunt LTD mogelijk de flexibiliteit van het geheugen en het verzwakken van associaties die niet langer geldig zijn. Verstoring van LTD is in verband gebracht met bepaalde ontwikkelingsstoornissen en psychiatrische aandoeningen.

Samen met potentiëring zorgt depressie voor de bidirectionele controle die nodig is voor adaptieve circuitmodificatie.