Les synapses ne sont pas seulement capables de se renforcer ; elles peuvent aussi s’affaiblir de façon persistante. La dépression à long terme (DLT) est une réduction durable de l’efficacité synaptique qui suit des schémas d’activité particuliers, souvent une stimulation à basse fréquence ou des relations temporelles spécifiques entre les potentiels d’action.

La LTD contribue à affiner les circuits neuronaux en réduisant l'influence des connexions les moins fonctionnelles. Elle se produit au niveau de nombreuses synapses de l'hippocampe, du cortex et du cervelet, et partage certains mécanismes moléculaires avec la potentialisation à long terme tout en activant des cascades de signalisation distinctes. Les niveaux de calcium, l'activité des phosphatases et le trafic des récepteurs sont tous impliqués.

Dans le cervelet, la LTD au niveau des synapses des fibres parallèles sur les cellules de Purkinje contribuerait à l'apprentissage moteur. Dans l'hippocampe et le cortex, la LTD pourrait favoriser la flexibilité de la mémoire et l'affaiblissement des associations devenues obsolètes. Des perturbations de la LTD ont été impliquées dans certains troubles du développement et psychiatriques.

Associée à la potentialisation, la dépression assure le contrôle bidirectionnel nécessaire à la modification adaptative du circuit.