Synapsy nie tylko mogą się wzmacniać, ale mogą również trwale osłabiać. Długotrwała depresja, czyli LTD, to trwałe obniżenie sprawności synaptycznej, które następuje po określonych wzorcach aktywności, często stymulacji o niskiej częstotliwości lub specyficznych związkach między impulsami a czasem ich występowania.

LTD pomaga udoskonalić obwody neuronalne poprzez redukcję wpływu mniej użytecznych połączeń. Występuje w wielu synapsach w hipokampie, korze mózgowej i móżdżku, a także wykazuje pewne wspólne mechanizmy molekularne z długotrwałym wzmocnieniem, angażując jednocześnie odrębne kaskady sygnałowe. W procesie tym biorą udział poziomy wapnia, aktywność fosfatazy oraz transport receptorów.

Uważa się, że w móżdżku LTD w synapsach włókien równoległych do komórek Purkinjego przyczynia się do uczenia się motoryki. W hipokampie i korze mózgowej LTD może wspierać elastyczność pamięci i osłabiać skojarzenia, które nie są już ważne. Zaburzenie LTD jest powiązane z pewnymi zaburzeniami rozwojowymi i psychicznymi.

W połączeniu z potencjałem, depresja zapewnia dwukierunkową kontrolę niezbędną do modyfikacji obwodów adaptacyjnych.