Synapser kan inte bara stärkas; de kan också försvagas på ett ihållande sätt. Långvarig depression, eller LTD, är en varaktig minskning av synaptisk effektivitet som följer specifika aktivitetsmönster, ofta lågfrekvent stimulering eller specifika spik-timing-förhållanden.

LTD hjälper till att förfina neurala kretsar genom att minska påverkan av mindre användbara kopplingar. Det förekommer vid många synapser i hippocampus, cortex och lillhjärnan, och det delar vissa molekylära mekanismer med långsiktig potentiering samtidigt som det engagerar distinkta signalkaskader. Kalciumnivåer, fosfatasaktivitet och receptortransport är alla inblandade.

I lillhjärnan tros LTD vid parallella fibersynapser till Purkinjeceller bidra till motoriskt lärande. I hippocampus och cortex kan LTD stödja minnesflexibilitet och försvagningen av associationer som inte längre är giltiga. Störningar av LTD har implicerats i vissa utvecklingsmässiga och psykiatriska tillstånd.

Tillsammans med potentiering ger depression den dubbelriktade kontroll som behövs för adaptiv kretsmodifiering.