Synapser er ikke bare i stand til å styrke seg; de kan også svekkes på en vedvarende måte. Langvarig depresjon, eller LTD, er en varig reduksjon i synaptisk effektivitet som følger bestemte aktivitetsmønstre, ofte lavfrekvent stimulering eller spesifikke forhold mellom spike-timing.

LTD bidrar til å forbedre nevrale kretser ved å redusere påvirkningen av mindre nyttige forbindelser. Det forekommer ved mange synapser i hippocampus, cortex og lillehjernen, og det deler noen molekylære mekanismer med langsiktig potensering samtidig som det engasjerer distinkte signalkaskader. Kalsiumnivåer, fosfataseaktivitet og reseptortransport er alle involvert.

I lillehjernen antas LTD ved parallelle fibersynapser til Purkinjeceller å bidra til motorisk læring. I hippocampus og cortex kan LTD støtte hukommelsesfleksibilitet og svekkelse av assosiasjoner som ikke lenger er gyldige. Forstyrrelse av LTD har vært implisert i visse utviklingsmessige og psykiatriske tilstander.

Sammen med potensering gir depresjon den toveis kontrollen som er nødvendig for adaptiv kretsmodifikasjon.