Sinapslar sadece güçlenmekle kalmaz, aynı zamanda kalıcı bir şekilde zayıflayabilirler. Uzun süreli depresyon veya LTD, genellikle düşük frekanslı uyarım veya belirli sinyal zamanlama ilişkileri gibi belirli aktivite kalıplarını izleyen, sinaptik etkinliğin kalıcı bir azalmasıdır.

LTD, daha az faydalı bağlantıların etkisini azaltarak sinir devrelerinin iyileştirilmesine yardımcı olur. Hipokampus, korteks ve serebellumdaki birçok sinapsta meydana gelir ve uzun süreli potansiyasyon ile bazı moleküler mekanizmaları paylaşırken, farklı sinyal iletim zincirlerini de devreye sokar. Kalsiyum seviyeleri, fosfataz aktivitesi ve reseptör taşınması bu süreçte rol oynar.

Beyincikte, Purkinje hücrelerine giden paralel lif sinapslarındaki LTD'nin motor öğrenmeye katkıda bulunduğu düşünülmektedir. Hipokampus ve kortekste ise LTD, hafıza esnekliğini ve artık geçerli olmayan bağlantıların zayıflamasını destekleyebilir. LTD'nin bozulmasının bazı gelişimsel ve psikiyatrik rahatsızlıklarla ilişkili olduğu öne sürülmüştür.

Güçlendirme ile birlikte zayıflatma, uyarlanabilir devre modifikasyonu için gerekli olan çift yönlü kontrolü sağlar.