Οι συνάψεις δεν είναι μόνο ικανές να ενδυναμώνονται, αλλά μπορούν επίσης να αποδυναμωθούν με επίμονο τρόπο. Η μακροχρόνια κατάθλιψη, ή LTD, είναι μια διαρκής μείωση της συναπτικής αποτελεσματικότητας που ακολουθεί συγκεκριμένα πρότυπα δραστηριότητας, συχνά διέγερση χαμηλής συχνότητας ή συγκεκριμένες σχέσεις αιχμής-χρονισμού.

Η LTD βοηθά στη βελτίωση των νευρωνικών κυκλωμάτων μειώνοντας την επίδραση λιγότερο χρήσιμων συνδέσεων. Εμφανίζεται σε πολλές συνάψεις στον ιππόκαμπο, τον φλοιό και την παρεγκεφαλίδα και μοιράζεται ορισμένους μοριακούς μηχανισμούς με μακροπρόθεσμη ενδυνάμωση, ενώ παράλληλα εμπλέκει διακριτούς σηματοδοτικούς καταρράκτες. Εμπλέκονται όλα τα επίπεδα ασβεστίου, η δραστηριότητα της φωσφατάσης και η διακίνηση υποδοχέων.

Στην παρεγκεφαλίδα, η LTD σε παράλληλες ινικές συνάψεις με τα κύτταρα Purkinje θεωρείται ότι συμβάλλει στην κινητική μάθηση. Στον ιππόκαμπο και τον φλοιό, η LTD μπορεί να υποστηρίζει την ευελιξία της μνήμης και την αποδυνάμωση των συσχετίσεων που δεν είναι πλέον έγκυρες. Η διαταραχή της LTD έχει εμπλακεί σε ορισμένες αναπτυξιακές και ψυχιατρικές παθήσεις.

Μαζί με την ενδυνάμωση, η κατάθλιψη παρέχει τον αμφίδρομο έλεγχο που απαιτείται για την προσαρμοστική τροποποίηση του κυκλώματος.