As sinapses não são apenas capazes de se fortalecer; também podem enfraquecer de forma persistente. A depressão a longo prazo, ou LTD, é uma redução duradoura da eficácia sináptica que segue padrões específicos de atividade, frequentemente estimulação de baixa frequência ou relações temporais específicas entre os potenciais de ação.

A depressão de longa duração (LTD) ajuda a refinar os circuitos neuronais, reduzindo a influência de ligações menos úteis. Ocorre em muitas sinapses no hipocampo, córtex e cerebelo, e partilha alguns mecanismos moleculares com a potenciação a longo prazo, embora envolva cascatas de sinalização distintas. Os níveis de cálcio, a atividade da fosfatase e o tráfego de recetores estão todos envolvidos.

No cerebelo, pensa-se que a depressão de longa duração (LTD) nas sinapses das fibras paralelas com as células de Purkinje contribui para a aprendizagem motora. No hipocampo e no córtex, a LTD pode suportar a flexibilidade da memória e o enfraquecimento de associações que já não são válidas. A disfunção da LTD tem sido implicada em certas condições de desenvolvimento e psiquiátricas.

Juntamente com a potenciação, a depressão proporciona o controlo bidirecional necessário para a modificação adaptativa do circuito.