A szinapszisok nemcsak megerősödni képesek, hanem tartósan gyengülni is. A hosszú távú depresszió, vagy LTD, a szinaptikus hatékonyság tartós csökkenése, amely bizonyos aktivitási mintákat követ, gyakran alacsony frekvenciájú stimulációt vagy specifikus tüske-időzítési kapcsolatokat.

Az LTD segít finomítani az idegi áramköröket azáltal, hogy csökkenti a kevésbé hasznos kapcsolatok befolyását. Számos szinapszisban fordul elő a hippocampusban, az agykéregben és a kisagyban, és bizonyos molekuláris mechanizmusokat oszt meg a hosszú távú potencírozással, miközben különböző jelátviteli kaszkádokat indít el. A kalciumszint, a foszfatáz aktivitás és a receptor-transzfer mind szerepet játszik.

A kisagyban a Purkinje-sejtekhez kapcsolódó párhuzamos rost szinapszisoknál az LTD feltehetően hozzájárul a motoros tanuláshoz. A hippocampusban és az agykéregben az LTD támogathatja a memória rugalmasságát és a már nem érvényes asszociációk gyengülését. Az LTD zavara összefüggésben áll bizonyos fejlődési és pszichiátriai állapotokkal.

A potenciálozással együtt a depresszió biztosítja az adaptív áramkör-módosításhoz szükséges kétirányú vezérlést.