Synapsen können sich nicht nur verstärken, sondern auch dauerhaft schwächen. Langzeitdepression (LTD) ist eine anhaltende Reduktion der synaptischen Effektivität, die bestimmten Aktivitätsmustern folgt, häufig niederfrequenter Stimulation oder spezifischen Spike-Timing-Beziehungen.

LTD trägt zur Verfeinerung neuronaler Schaltkreise bei, indem es den Einfluss weniger nützlicher Verbindungen reduziert. Es findet an vielen Synapsen im Hippocampus, Kortex und Kleinhirn statt und teilt einige molekulare Mechanismen mit der Langzeitpotenzierung, aktiviert aber unterschiedliche Signalwege. Kalziumspiegel, Phosphataseaktivität und Rezeptortransport spielen dabei eine Rolle.

Im Kleinhirn trägt die Langzeitdepression (LTD) an Parallelfaser-Synapsen auf Purkinje-Zellen vermutlich zum motorischen Lernen bei. Im Hippocampus und Kortex unterstützt die LTD möglicherweise die Flexibilität des Gedächtnisses und die Abschwächung nicht mehr gültiger Assoziationen. Störungen der LTD werden mit bestimmten Entwicklungsstörungen und psychiatrischen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

Zusammen mit der Potenzierung ermöglicht die Depression die bidirektionale Steuerung, die für eine adaptive Schaltungsmodifikation erforderlich ist.