シナプスは強化されるだけでなく、持続的に弱体化することもある。長期抑圧（LTD）とは、特定の活動パターン、多くの場合、低周波刺激や特定のスパイクタイミング関係に伴って生じる、シナプス機能の持続的な低下のことである。

LTDは、有用性の低い神経結合の影響を軽減することで、神経回路の洗練を助ける。海馬、大脳皮質、小脳の多くのシナプスで発生し、長期増強と分子メカニズムの一部を共有しながらも、異なるシグナル伝達経路を介する。カルシウム濃度、ホスファターゼ活性、受容体輸送などが関与している。

小脳では、プルキンエ細胞への平行線維シナプスにおけるLTD（長期抑圧）が運動学習に寄与すると考えられている。海馬と大脳皮質では、LTDは記憶の柔軟性を高め、もはや有効でない関連性を弱める働きを担っている可能性がある。LTDの障害は、特定の発達障害や精神疾患に関与していることが示唆されている。

増強と抑制が相まって、適応的な回路変更に必要な双方向制御を提供する。