لا تقتصر قدرة المشابك العصبية على التقوية فحسب، بل يمكنها أيضًا أن تضعف بشكل مستمر. يُعرف الاكتئاب طويل الأمد، أو LTD، بانخفاض دائم في فعالية المشابك العصبية يتبع أنماطًا معينة من النشاط، وغالبًا ما يكون ذلك نتيجة لتحفيز منخفض التردد أو علاقات توقيت محددة بين النبضات العصبية.

يُساهم التثبيط طويل الأمد (LTD) في تحسين الدوائر العصبية عن طريق تقليل تأثير الوصلات الأقل فائدة. ويحدث هذا التثبيط في العديد من المشابك العصبية في الحصين والقشرة المخية والمخيخ، ويشترك في بعض الآليات الجزيئية مع التقوية طويلة الأمد، مع تفعيل مسارات إشارات متميزة. وتُعد مستويات الكالسيوم ونشاط الفوسفاتاز ونقل المستقبلات من العوامل المؤثرة في هذه العملية.

يُعتقد أن التثبيط طويل الأمد (LTD) في المخيخ، عند نقاط اتصال الألياف المتوازية بخلايا بوركنجي، يُسهم في التعلم الحركي. وفي الحصين والقشرة الدماغية، قد يدعم التثبيط طويل الأمد مرونة الذاكرة وإضعاف الروابط التي لم تعد صالحة. وقد رُبط اضطراب التثبيط طويل الأمد ببعض الحالات النمائية والنفسية.

إلى جانب التنشيط، يوفر التثبيط التحكم ثنائي الاتجاه اللازم لتعديل الدوائر التكيفية.