Synapser kan ikke kun blive stærkere; de ​​kan også svækkes på en vedvarende måde. Langvarig depression, eller LTD, er en varig reduktion i synaptisk effektivitet, der følger bestemte aktivitetsmønstre, ofte lavfrekvent stimulering eller specifikke spike-timing-forhold.

LTD hjælper med at forfine neurale kredsløb ved at reducere indflydelsen fra mindre nyttige forbindelser. Det forekommer ved mange synapser i hippocampus, cortex og cerebellum, og det deler nogle molekylære mekanismer med langsigtet potensering, samtidig med at det engagerer forskellige signalkaskader. Calciumniveauer, fosfataseaktivitet og receptortransport er alle involveret.

I lillehjernen menes LTD ved parallelle fibersynapser til Purkinjeceller at bidrage til motorisk indlæring. I hippocampus og cortex kan LTD understøtte hukommelsesfleksibilitet og svækkelsen af ​​associationer, der ikke længere er gyldige. Forstyrrelse af LTD er blevet impliceret i visse udviklingsmæssige og psykiatriske tilstande.

Sammen med potensering giver depression den tovejskontrol, der er nødvendig for adaptiv kredsløbsmodifikation.