Las sinapsis no solo pueden fortalecerse, sino que también pueden debilitarse de forma persistente. La depresión a largo plazo (LTD) es una reducción duradera de la eficacia sináptica que sigue patrones de actividad específicos, a menudo estimulación de baja frecuencia o relaciones temporales concretas entre los potenciales de acción.

La LTD ayuda a refinar los circuitos neuronales al reducir la influencia de las conexiones menos útiles. Ocurre en numerosas sinapsis del hipocampo, la corteza y el cerebelo, y comparte algunos mecanismos moleculares con la potenciación a largo plazo, aunque activa cascadas de señalización distintas. Los niveles de calcio, la actividad de las fosfatasas y el tráfico de receptores están implicados.

En el cerebelo, se cree que la LTD en las sinapsis de las fibras paralelas sobre las células de Purkinje contribuye al aprendizaje motor. En el hipocampo y la corteza, la LTD podría favorecer la flexibilidad de la memoria y el debilitamiento de las asociaciones que ya no son válidas. Se ha relacionado la alteración de la LTD con ciertas afecciones del desarrollo y trastornos psiquiátricos.

Junto con la potenciación, la depresión proporciona el control bidireccional necesario para la modificación adaptativa del circuito.