Synapse se nejen mohou posilovat, ale mohou také trvale oslabovat. Dlouhodobá deprese, neboli LTD, je trvalé snížení synaptické účinnosti, které se projevuje určitými vzorci aktivity, často nízkofrekvenční stimulací nebo specifickými vztahy mezi časováním impulzů a jejich výskytem.

LTD pomáhá zdokonalovat nervové obvody snížením vlivu méně užitečných spojení. Vyskytuje se na mnoha synapsích v hipokampu, kortexu a mozečku a sdílí některé molekulární mechanismy s dlouhodobou potenciací, přičemž zapojuje odlišné signální kaskády. Zapojeny jsou hladiny vápníku, aktivita fosfatázy a transport receptorů.

V mozečku se předpokládá, že LTD na paralelních vláknových synapsích s Purkyňovými buňkami přispívá k motorickému učení. V hipokampu a kortexu může LTD podporovat flexibilitu paměti a oslabování asociací, které již nejsou platné. Narušení LTD bylo prokázáno v určitých vývojových a psychiatrických onemocněních.

Spolu s potenciací poskytuje deprese obousměrné řízení potřebné pro adaptivní modifikaci obvodu.