En blyförening är en kemikalie som visar lovande resultat som läkemedel men som inte är redo att testas på människor. Den har aktivitet mot ett biologiskt mål, men den kan också ha dålig löslighet, snabb metabolism eller effekter utanför målområdet. Blyet är en utgångspunkt, inte en färdig produkt. Medicinska kemister tar initiativet och modifierar dess struktur, lägger till eller tar bort kemiska grupper för att förbättra potens, selektivitet och säkerhet. Denna process, kallad blyoptimering, kan ta år och producera hundratals varianter innan en kandidat väljs ut.

Leads kommer från många källor. Högkapacitetsscreening av substansbibliotek kan identifiera träffar som blir leads. Naturliga produkter, som växtextrakt eller bakteriella fermenteringsbuljonger, har gett många leads. Rationell design börjar med strukturen hos målproteinet och bygger en molekyl som passar. Fragmentbaserade metoder pusslar ihop små molekylära fragment som binder till olika delar av målet. När en lead har identifierats går den in i en cykel av design, syntes, testning och förfining.

Vad som kännetecknar en bra lead:

• Potens. Den binder målet vid låga koncentrationer.
• Selektivitet. Den träffar det avsedda målet mer än andra.
• Läkemedelsliknande egenskaper. Den har rimlig löslighet och stabilitet.
• Spårbarhet. Den kan modifieras kemiskt för att förbättra dess egenskaper.
• Säkerhet. Det visar ingen uppenbar toxicitet i tidiga tester.

De flesta ledningar misslyckas. En ledning som ser bra ut i ett provrör kanske inte fungerar i celler, och en som fungerar i celler kanske inte fungerar i djur.