リード化合物とは、医薬品として有望視されているものの、ヒトでの臨床試験を行う段階には至っていない化学物質のことです。生物学的標的に対して活性を示す一方で、溶解性が低い、代謝が速い、あるいは標的以外の部位に影響を及ぼすといった問題も抱えている可能性があります。リード化合物はあくまで出発点であり、完成品ではありません。医薬品化学者はリード化合物を基に、その構造を改変し、化学基を追加または除去することで、効力、選択性、安全性を向上させます。リード最適化と呼ばれるこのプロセスには数年を要し、候補化合物が選定されるまでに数百もの変異体が生じることもあります。

リード化合物は様々な供給源から得られます。化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニングによって、リード化合物となるヒット化合物を特定できます。植物抽出物や細菌発酵液などの天然物からも多くのリード化合物が生まれています。合理的な設計では、標的タンパク質の構造から出発し、それに適合する分子を構築します。フラグメントベースのアプローチでは、標的タンパク質の異なる部分に結合する小さな分子フラグメントを組み合わせます。リード化合物が特定されると、設計、合成、試験、改良のサイクルに入ります。

優れたリードとは何か：

• 効力。 低濃度で標的に結合します。
• 選択性。 他のものよりも意図したターゲットに多く命中します。
• 医薬品のような特性。 適度な溶解性と安定性があります。
• 牽引性。 化学的に改質することで特性を向上させることができます。
• 安全性。 初期試験では明らかな毒性は示されていません。

ほとんどのリードは失敗に終わる。試験管内では有望に見えるリードが細胞内では機能しない場合があり、細胞内で機能するリードが動物内では機能しない場合もある。