En leadforbindelse er et kemikalie, der viser lovende resultater som et lægemiddel, men som ikke er klar til testning på mennesker. Det har aktivitet mod et biologisk mål, men det kan også have dårlig opløselighed, hurtig metabolisme eller effekter uden for målområdet. Leaden er et udgangspunkt, ikke et færdigt produkt. Medicinske kemikere tager føringen og ændrer dens struktur ved at tilføje eller fjerne kemiske grupper for at forbedre potens, selektivitet og sikkerhed. Denne proces, kaldet leadoptimering, kan tage år og producere hundredvis af varianter, før en kandidat er udvalgt.

Leads kommer fra mange kilder. High-throughput screening af forbindelsesbiblioteker kan identificere hits, der bliver til leads. Naturprodukter, som planteekstrakter eller bakterielle fermenteringsbouilloner, har givet mange leads. Rationelt design starter med strukturen af ​​målproteinet og bygger et molekyle, der passer. Fragmentbaserede tilgange sammensætter små molekylære fragmenter, der binder sig til forskellige dele af målet. Når et lead er identificeret, går det ind i en cyklus af design, syntese, testning og forfining.

Hvad kendetegner en god lead:

• Potens. Den binder sig til målet ved lave koncentrationer.
• Selektivitet. Den rammer det tilsigtede mål bedre end andre.
• Lægemiddellignende egenskaber. Den har rimelig opløselighed og stabilitet.
• Sporbarhed. Det kan modificeres kemisk for at forbedre dets egenskaber.
• Sikkerhed. Det viser ikke tydelig toksicitet i tidlige tests.

De fleste ledninger fejler. En ledning, der ser god ud i et reagensglas, virker måske ikke i celler, og en, der virker i celler, virker måske ikke i dyr.