Eine Leitstruktur ist eine chemische Substanz, die vielversprechend für die Arzneimittelentwicklung ist, aber noch nicht für klinische Studien am Menschen geeignet ist. Sie zeigt Aktivität gegen ein biologisches Zielmolekül, kann aber auch eine geringe Löslichkeit, einen schnellen Metabolismus oder unerwünschte Nebenwirkungen aufweisen. Die Leitstruktur ist ein Ausgangspunkt, kein fertiges Produkt. Medizinische Chemiker nehmen die Leitstruktur und modifizieren sie, indem sie chemische Gruppen hinzufügen oder entfernen, um Wirksamkeit, Selektivität und Sicherheit zu verbessern. Dieser Prozess, die sogenannte Leitstrukturoptimierung, kann Jahre dauern und Hunderte von Varianten hervorbringen, bevor ein geeigneter Kandidat ausgewählt wird.

Leitstrukturen stammen aus vielen Quellen. Hochdurchsatz-Screening von Substanzbibliotheken kann Treffer identifizieren, die zu Leitstrukturen werden. Naturstoffe wie Pflanzenextrakte oder bakterielle Fermentationsbrühen haben bereits zahlreiche Leitstrukturen hervorgebracht. Rationales Design beginnt mit der Struktur des Zielproteins und entwickelt ein passendes Molekül. Fragmentbasierte Ansätze setzen kleine Molekülfragmente zusammen, die an verschiedene Bereiche des Zielproteins binden. Sobald eine Leitstruktur identifiziert ist, durchläuft sie einen Zyklus aus Design, Synthese, Testung und Optimierung.

Was einen guten Lead ausmacht:

• Potenz. Es bindet das Zielmolekül bereits bei niedrigen Konzentrationen.
• Selectivity. Es trifft das beabsichtigte Ziel häufiger als andere.
• Arzneimittelähnliche Eigenschaften. Es besitzt eine angemessene Löslichkeit und Stabilität.
• Tractability. Es kann chemisch modifiziert werden, um seine Eigenschaften zu verbessern.
• Safety. Es zeigt in frühen Tests keine offensichtliche Toxizität.

Die meisten Leitstrukturen scheitern. Eine Leitstruktur, die im Reagenzglas vielversprechend aussieht, funktioniert möglicherweise nicht in Zellen, und eine, die in Zellen funktioniert, funktioniert möglicherweise nicht in Tieren.