Un composé chef de file est une substance chimique prometteuse en tant que médicament, mais qui n'est pas encore prête pour les essais cliniques. Il présente une activité contre une cible biologique, mais peut également souffrir d'une faible solubilité, d'un métabolisme rapide ou d'effets indésirables. Le composé chef de file est un point de départ, et non un produit fini. Les chimistes médicinaux partent de ce composé et modifient sa structure, en ajoutant ou en supprimant des groupements chimiques afin d'améliorer sa puissance, sa sélectivité et son innocuité. Ce processus, appelé optimisation du composé chef de file, peut prendre des années et générer des centaines de variantes avant qu'un candidat ne soit sélectionné.

Les pistes d'étude proviennent de sources variées. Le criblage à haut débit de chimiothèques permet d'identifier des composés actifs qui deviennent des pistes prometteuses. Les produits naturels, tels que les extraits de plantes ou les bouillons de fermentation bactérienne, ont fourni de nombreuses pistes. La conception rationnelle part de la structure de la protéine cible et construit une molécule adaptée. Les approches basées sur la fragmentation consistent à assembler de petits fragments moléculaires qui se lient à différentes parties de la cible. Une fois une piste identifiée, elle entre dans un cycle de conception, de synthèse, de tests et d'optimisation.

Qu'est-ce qui fait un bon leader ?

• Puissance. Il se lie à la cible à de faibles concentrations.
• Sélectivité. Elle atteint la cible visée plus souvent que les autres.
• Propriétés pharmacologiques. Il présente une solubilité et une stabilité raisonnables.
• Tractabilité. Il peut être modifié chimiquement pour améliorer ses propriétés.
• Sécurité. Les premiers tests ne révèlent pas de toxicité évidente.

La plupart des pistes de test échouent. Une piste qui semble fonctionner en éprouvette peut ne pas fonctionner dans les cellules, et une piste qui fonctionne dans les cellules peut ne pas fonctionner chez les animaux.