Een leadverbinding is een chemische stof die veelbelovend is als geneesmiddel, maar nog niet klaar is voor testen op mensen. Het is actief tegen een biologisch doelwit, maar kan ook een slechte oplosbaarheid, snelle metabolisatie of ongewenste neveneffecten hebben. De leadverbinding is een uitgangspunt, geen afgewerkt product. Medicinale chemici nemen de leadverbinding en modificeren de structuur ervan door chemische groepen toe te voegen of te verwijderen om de werkzaamheid, selectiviteit en veiligheid te verbeteren. Dit proces, leadoptimalisatie genoemd, kan jaren duren en honderden varianten opleveren voordat een kandidaat wordt geselecteerd.

Potentiële verbindingen kunnen uit vele bronnen komen. High-throughput screening van verbindingenbibliotheken kan hits identificeren die potentiële kandidaten worden. Natuurlijke producten, zoals plantenextracten of bacteriële fermentatiebouillons, hebben al veel potentiële kandidaten opgeleverd. Rationeel ontwerp begint met de structuur van het doelwitproteïne en bouwt een molecuul dat daarop past. Fragmentgebaseerde benaderingen voegen kleine moleculaire fragmenten samen die zich binden aan verschillende delen van het doelwit. Zodra een potentiële kandidaat is geïdentificeerd, begint een cyclus van ontwerp, synthese, testen en verfijning.

Wat maakt een goede inleiding?

• Potentie. Het bindt zich aan het doelwit bij lage concentraties.
• Selectiviteit. Het raakt het beoogde doel beter dan andere.
• Geneesmiddelachtige eigenschappen. Het heeft een redelijke oplosbaarheid en stabiliteit.
• Tractability. Het kan chemisch gemodificeerd worden om de eigenschappen te verbeteren.
• Safety. Het vertoont geen duidelijke toxiciteit in vroege tests.

De meeste resultaten laten te wensen over. Een resultaat dat er in een reageerbuis goed uitziet, werkt mogelijk niet in cellen, en een resultaat dat wel in cellen werkt, werkt mogelijk niet in dieren.